類器官，顧名思義是人體真實器官及生理系統(tǒng)的模擬，作為干細胞研究的重要成果之一，對于臨床精準醫(yī)療（為患者制定個體化治療方案）、臨床前藥物研發(fā)等有著非凡價值；因此也成為ＴＯＰ藥企必須拿下的據點。

而在這一輝瑞、艾伯維、強生、羅氏、默沙東、諾華、ＢＭＳ、賽諾菲、ＧＳＫ、阿斯利康、武田制藥等全球ＴＯＰ２０藥企都在爭相布局的未來領域，已經有企業(yè)拔得頭籌。

近日，ＦＤＡ批準了全球首個完全基于“類器官芯片”研究獲得臨床前數據的新藥（ＮＣＴ０４６５８４７２）進入臨床試驗。這一里程碑事件，意味著“類器官芯片”實驗首次取代了傳統(tǒng)動物實驗，并且正式被官方認可。

這項新藥實驗由賽諾菲和類器官芯片公司Ｈｅｓｐｅｒｏｓ合作進行，用于治療兩種罕見的自身免疫性脫髓鞘神經疾病，而在此之前，由于缺乏理想的動物模型，無法針對這些疾病開展研究。

至此，賽諾菲后來居上，雖不是第一個布局，但在“類器官”實踐領域超前全場。

如果該項目進展順利，或將徹底顛覆臨床開發(fā)的種種限制，改變全球藥物研發(fā)的游戲規(guī)則

全球類器官相關臨床試驗注冊

前幾日，全球制藥巨頭Ｒｏｃｈｅ宣布成立Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ?。铮妗。龋酰恚幔睢。拢椋铮欤铮纾ǎ桑龋?，人類生物學研究所），押注類器官（Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ）等模型，旨在利用這些模型的優(yōu)勢，縮短藥物研發(fā)周期，提高新藥研發(fā)成功率。去年圣誕節(jié)前夕，美國眾議院批準了ＦＤＡ現(xiàn)代法案２．０，該法案將允許新藥不需要在動物上進行實驗也能獲得美國ＦＤＡ的批準，為類器官帶來了契機。

目前，全球范圍內眾多藥企，醫(yī)院，高校課題組都在積極開展類器官底層技術創(chuàng)新及相關應用，旨在加速類器官技術實現(xiàn)臨床轉化。

以“Ｏｒｇａｎｏｉｄ”、“類器官”為關鍵詞分別在美國臨床試驗注冊中心和中國臨床試驗注冊中心搜索數據。自２００８年至今，在美注冊類器官相關臨床試驗數量共計１６９項；在中國注冊類器官相關臨床試驗數據共計４４項。

從２０１７年開始，兩地類器官相關臨床試驗注冊數量陡增，２０１８年類器官技術被Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｏｔｈｅｄｓ評為“２０１７年度方法”，隨后在２０１９年被新英格蘭雜志評為“優(yōu)良的人類臨床前疾病模型”。

第一項類器官臨床試驗注冊于２００８年（ＮＣＴ００６４６０２２），名為“Ｎａｔｕｒａｌ　Ｈｉｓｔｏｒｙ?。铮妗。疲幔恚椋欤椋幔臁。茫幔颍悖椋睿铮椋洹。裕酰恚铮颉?，目前狀態(tài)仍為“招募中”，最近一次更新于上個月初。

該試驗將招募１６００名受試者，旨在通過評估具有腸癌家族史的人群，提高腸癌早期檢測率，并發(fā)現(xiàn)潛在腫瘤相關性基因。該實驗的次要目標包含了建立腸道類器官。

類器官的一大分支為腫瘤類器官。腫瘤類器官由患者腫瘤組織培養(yǎng)而來，保留了個體腫瘤的異質性，且組織結構、細胞類型和基因特征與來源組織高度一致。

乳腺癌、肺癌、結直腸癌為全球前三大癌種，小編整理分析了中美兩地注冊的２１３項臨床試驗中與以上三個癌種相關的試驗（此處以腸癌作為統(tǒng)計）。

兩地注冊的臨床試驗中，腸癌相關項目數量均為最多，在美注冊２６項，在國內注冊５項。腸道腫瘤類器官臨床研究數量的領先，或許可以歸功于腸道腫瘤類器官是第一個被建立的腫瘤類器官：２０１１年，Ｓａｔｏ等運用類器官技術率先建立了腫瘤類器官，他們在小鼠結腸隱窩的培養(yǎng)條件的基礎上，通過優(yōu)化調整培養(yǎng)條件，從結腸腺瘤和腺癌及Ｂａｒｒｅｔｔ食管中建立腫瘤類器官模型。

三個癌種在美共計注冊５９項，占注冊總數的３４．９１％；在國內共計注冊１０項，占注冊總數的２２．７３％。

值得注意的是，在美注冊的以上三個癌種相關臨床試驗中，處于臨床１期的試驗有５個（包含Ｅａｒｌｙ?。穑瑁幔螅澹保校瑁幔螅澹保校瑁幔螅澹玻?，處于臨床２期的試驗有１０個（一個已終止），處于臨床３期的有２個（一個已撤回）。預計納入研究的受試者總數為９９６１人。這些研究引入類器官技術的目的以探索藥物敏感性、藥效評價為主。

新技術的轉化成效，在臨床試驗中的應用是一個考量維度。

目前，唯一在研的類器官相關的臨床３期試驗題為“Ｐｒｅｃｉｓｅ?。裕瑁澹颍幔穑。妫铮颉。遥澹妫颍幔悖簦铮颍。龋牛遥病。校铮螅椋簦椋觯濉。粒洌觯幔睿悖澹洹。拢颍澹幔螅簟。茫幔睿悖澹颍ň珳手委熾y治性ＨＥＲ２陽性晚期乳腺癌）”（ＮＣＴ０５４２９６８４），發(fā)起單位為西安交通大學第一附屬醫(yī)院。

這是一項開放性、前瞻性和干預性的臨床研究，入組人群為對曲妥珠單抗耐藥的晚期ＨＥＲ２陽性乳腺癌患者。

研究人員將采集活檢組織并構建ＰＤＯ模型?；颊呒捌浣M織衍生的ＰＤＯ模型根據基因組特征被分為六組，每組患者將接受最佳的針對性治療方案，而配對的ＰＤＯ模型將接受各種潛在的有效方案干預。根據藥物對ＰＤＯ的抑制率，及時調整患者的未來治療方案。該研究的主要終點為ＯＲＲ和ＰＤＯ抑制率，次要終點為ＰＦＳ１。

基于腫瘤類器官的藥敏檢測以指導臨床藥用為腫瘤類器官的一大發(fā)展方向，在新藥研發(fā)早期階段，腫瘤類器官也同樣大有可為。

全球市場：ＴＯＰ２０藥企均已直接入場

目前全球類器官芯片市場商業(yè)化主要來源于兩方面：設備銷售和測試服務；年復合增長率２９％左右；美國市場占比最大約４１％，歐洲約３８％。

作為新藥研發(fā)的重要助力，類器官芯片公司的下游客戶主要包括ＣＲＯ和藥企。

類器官鼻祖Ｈａｎｓ?。茫欤澹觯澹颍髨F隊成立的ＨｕｂｒｅｃｈｔＯｒｇａｎｏｉｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＨＵＢ）是全球首個類器官研發(fā)中心，而ＨＵＢ通過技術授權也助力了Ｅｐｉｓｔｅｍ、Ｃｅｌｌｅｓｃｅ、Ｃｒｏｗｎ?。拢椋铮螅悖椋澹睿悖澹?、ＳＴＥＭＣＥＬＬ?。裕澹悖瑁睿铮欤铮纾椋澹蟮鹊谝慌惼鞴俟居楷F(xiàn)。

此外，高校研究院成立的技術公司也是這一類器官芯片公司的主力，例如哈佛大學Ｗｙｓｓ生物工程學院２０１３年成立的生物技術公司Ｅｍｕｌａｔｅ。

此前類器官芯片企業(yè)大多通過向ＣＲＯ出售產品間接為藥企提供服務。２０１５年以后，越來越多的藥企通過購買產品、合作授權以及投資等形式直接入場，成為這一領域的另一股力量。

２０１５年，強生購買Ｅｍｕｌａｔｅ公司的血栓芯片，用于檢測其在已上市藥物或在研藥物中的促血凝特性。

２０１６年，默克、Ｓｅｒｅｓ?。裕瑁澹颍幔穑澹酰簦椋悖蟮荣徺IＥｍｕｌａｔｅ公司類器官芯片用于新藥研發(fā)測試。

２０１８年，阿斯利康與Ｅｍｕｌａｔｅ公司達成協(xié)議，將其類器官芯片技術結合到阿斯利康的ＩＭＥＤ藥物安全實驗室中；阿斯利康也是首家將類器官芯片技術整合進內部實驗室的ＴＯＰ藥企。

２０１８年５月，輝瑞與ＨＵＢ合作開發(fā)人類腸道類器官平臺，用來研究克羅恩病、潰瘍性結腸炎等疾病。

２０１８年９月，由輝瑞領投的神經治療初創(chuàng)公司Ｓｙｓｔｅｍ１　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ獲２５００萬美元Ａ輪融資，其自研大腦類器官，用于研發(fā)神經治療新方法。

２０２１年，賽諾菲與Ｈｅｓｐｅｒｏｓ合作，共同進行ＮＣＴ０４６５８４７２臨床前研究。

２０２２年１月，百時美施貴寶與Ｐｒｅｌｌｉｓ　達成合作，基于其人體淋巴結類器官平臺創(chuàng)建針對人類蛋白質的高親和力人類抗體。

２０２２年３月，賽諾菲與Ｐｒｅｌｌｉｓ達成合作，利用其平臺在體外重建免疫反應以提供具有顯著遺傳多樣性的抗體。

此外，由艾伯維、默克、諾華等２０余家ＴＯＰ藥企共同成立非營利組織ＩＱ聯(lián)盟（Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎａｎｄ　Ｑｕａｌｉｔｙ　Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ），致力于推動類器官芯片的標準化應用，以加速藥物研發(fā)進程。目前已針對肝臟、腎臟、肺等模型發(fā)表一系列行業(yè)標準。

中國市場：恒瑞、百濟；羅氏、默克已領先布局

從２０２１年起，中國正式從科研和監(jiān)管層面系統(tǒng)性推進類器官芯片技術的發(fā)展。

２０２１年１月２８日，科技部下發(fā)《關于對“十四五”國家重點研發(fā)計劃６個重點專項２０２１年度項目申報指南征求意見的通知》，把“基于類器官的惡性腫瘤疾病模型”列為“十四五”國家重點研發(fā)計劃中首批啟動重點專項任務。

２０２１年１１月，中國ＣＤＥ首次將類器官列入基因治療及細胞治療的驗證指南基因治療產品非臨床藥理學研究。

２０２２年７月，中國首個類器官指導腫瘤精準藥物治療的專家共識面世。

中國類器官芯片發(fā)展雖然比美國完了約十年，但是進步速度飛快。

中國科研積累的提升加速相關產業(yè)化進程。

２００９－２０１９，在類器官技術相關領域來自于中國的發(fā)表文獻占８％，位于全球第６；到２０２０年，來自中國的發(fā)表文獻已達１４％，僅次于美國，位于全球第２。

中國資本市場開始關注類器官企業(yè)。

從２０１９年開始，中國類器官企業(yè)開始贏得資本關注，紛紛完成天使輪融資，２０２１年完成Ａ輪融資，

創(chuàng)芯國際完成近億元Ａ輪融資，由趣道資產領投；

丹望醫(yī)療完成１．２億元Ａ輪融資，由國方資本領投，德聯(lián)資本、昆侖資本跟投，并且類器官“鼻祖”Ｈａｎｓ?。茫欤澹觯澹颍笠月?lián)合創(chuàng)始人和首席顧問科學家身份加盟；

大橡科技完成數千萬元的Ａ輪融資，由鼎暉ＶＧＣ（鼎暉創(chuàng)新與成長基金）領投，奇績創(chuàng)壇跟投，老股東藥明康德、復容投資及久友資本繼續(xù)跟投；

從藥企來看，中國研發(fā)“一哥”和曾經的研發(fā)“一哥”都已布局類器官相關領域。

百濟神州是ＩＱ聯(lián)盟里唯一的中國藥企，２０２１年１２月，其與創(chuàng)芯國際簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同建立類器官新藥研發(fā)技術平臺。

恒瑞醫(yī)藥的轉化醫(yī)學部門，建立了體外類器官培養(yǎng)（ｏｒｇａｎｏｉｄ?。悖酰欤簦酰颍澹?，可以在模擬的人體器官及腫瘤微環(huán)境中進行藥物研究；

跨國藥企也將中國創(chuàng)新中心項目拓展至“類器官”相關領域。

２０２０年，默克中國創(chuàng)新中心開始探索創(chuàng)新“類器官”平臺。

羅氏中國藥物科學部門的重點項目之一是將人體模型系統(tǒng)（類器官和微生理系統(tǒng)）應用到藥物發(fā)現(xiàn)產品管線中

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