2021年七一前夕,附屬瑞金醫(yī)院消化外科研究所于穎彥等在《Oncogene》在線發(fā)表了題為 “Dexamethasone suppresses immune evasion by inducing GR/STAT3 mediated downregulation of PD-L1 and IDO1 pathways”(地塞米松通過(guò)GR/STAT3下調(diào)PD-L1與IDO1雙通路從而抑制腫瘤免疫逃逸)的研究成果。

T細(xì)胞耗竭是腫瘤免疫逃逸的一個(gè)關(guān)鍵因素,亟待開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤的免疫治療新策略。本研究旨在針對(duì)T細(xì)胞耗竭尋找潛在化合物,以期提高對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的反應(yīng)性。研究首先對(duì)不同免疫逃逸能力腫瘤的基因轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析獲得差異表達(dá)基因,再通過(guò)藥物重定位CMap平臺(tái)對(duì)差異表達(dá)基因進(jìn)行反向匹配分析,獲得具有提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)性的潛在候選化合物。再通過(guò)基因集富集分析、LDH釋放、染色質(zhì)免疫沉淀和免疫共沉淀等體外實(shí)驗(yàn)探討分子機(jī)制。該研究借助了人源性類器官模型和人源化小鼠異種移植瘤模型,開(kāi)展候選化合物的療效驗(yàn)證研究。通過(guò)對(duì)25種具有調(diào)控腫瘤免疫逃逸潛能的候選化合物篩選發(fā)現(xiàn),地塞米松在多種腫瘤的細(xì)胞系--T淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)體系內(nèi)均顯示出抗腫瘤效應(yīng)。地塞米松可以同時(shí)降低PD-L1和IDO1兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)的活性,從而抑制了T細(xì)胞免疫耗竭。地塞米松還可以增強(qiáng)3D類器官--T細(xì)胞共培養(yǎng)體系和人源化小鼠模型體內(nèi)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性。分子機(jī)制探索顯示,地塞米松與糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合促進(jìn)了GR的核轉(zhuǎn)位,并在細(xì)胞核內(nèi)形成GR/STAT3復(fù)合物介導(dǎo)了PD-L1和IDO1雙靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄抑制。

腫瘤的免疫治療是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。然而,只有少數(shù)患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有反應(yīng)。靶向多重免疫檢查點(diǎn)可能是提高腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)性的有效途徑,但首先需要探明多重免疫檢查點(diǎn)之間是否具有相關(guān)性,并分析它們協(xié)同作用的可能分子機(jī)制。本研究借助于數(shù)個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)展了多種類型腫瘤的高通量數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)了PD-L1與IDO1雙靶點(diǎn)在多種腫瘤中的表達(dá)具有密切相關(guān)性。繼而又篩選到可能靶向雙靶點(diǎn)的25種候選化合物。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示,在25種候選化合物中以地塞米松的作用最為明顯。地塞米松是臨床腫瘤治療中廣泛使用的支持性藥物,可以降低化療毒副作用,地塞米松的抗腫瘤作用正逐漸受到關(guān)注。鑒于地塞米松的雙刃劍作用,其用藥劑量尤為重要。本研究著重探索了不同劑量地塞米松對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響發(fā)現(xiàn),低劑量地塞米松(體外實(shí)驗(yàn)50nM,小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)0.1mg/kg)可以降低腫瘤細(xì)胞的PD-L1和IDO1表達(dá),同時(shí)還可以降低微環(huán)境內(nèi)T細(xì)胞的PD-L1表達(dá),從而發(fā)揮抗腫瘤功效。但高劑量地塞米松(0.5mg/kg 或5mg/kg)可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

該項(xiàng)研究不僅利用了多種公共數(shù)據(jù)平臺(tái),還采用了多種實(shí)驗(yàn)手段與腫瘤研究模型,研究結(jié)果對(duì)今后指導(dǎo)腫瘤患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療具有重要參考作用。研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海市科委、上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心、上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉創(chuàng)新基金以及上海交大醫(yī)學(xué)院博士創(chuàng)新基金的支持。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院章真教授和美國(guó)俄克拉荷馬大學(xué)健康醫(yī)學(xué)中心的Min Li教授也參與了合作研究。

通訊作者:于穎彥 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院,主任醫(yī)師,教授,博士研究生導(dǎo)師,消化外科研究所副所長(zhǎng);研究方向:腫瘤分子病理學(xué), 生物標(biāo)志物及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

第一作者:向臻,宋書(shū)錚 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院,普外科博士研究生;Zhijun Zhou美國(guó)俄克拉荷馬大學(xué)健康醫(yī)學(xué)中心博士后

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