近日,中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)課題組利用冷凍電鏡技術(shù),首次解析了偏頭痛的一個(gè)重要靶點(diǎn)——5-HT1F受體,結(jié)合G蛋白以及高選擇性抗偏頭痛藥物拉米替坦的復(fù)合物結(jié)構(gòu),該研究揭示了新型抗偏頭痛藥物拉米替坦的選擇性作用機(jī)制。該成果于2021年7月8日在《細(xì)胞研究》(Cell Research)上在線發(fā)表。

在徐華強(qiáng)看來,這篇論文的另一個(gè)可貴之處在于,它是一個(gè)學(xué)生自主的課題:上海科技大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生黃思婕、上海藥物所博士生徐沛雨自已立項(xiàng)、自已設(shè)計(jì)并完成所有實(shí)驗(yàn),最后還寫好文章第一稿。

“作為導(dǎo)師,我只是改改文章而已?！?他認(rèn)為,該工作為下一代偏頭痛治療藥物提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),“希望該工作可以為下一代治偏頭疼痛藥物研發(fā)提供設(shè)計(jì)思路”。

偏頭痛是一種影響極為廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,在全球范圍內(nèi)波及超過10億人口,造成了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì),歐洲每年因偏頭痛造成超過270億歐元的經(jīng)濟(jì)損失,在中國(guó)約每11個(gè)成人中就有1人遭受偏頭痛的困擾。

此外,偏頭痛還會(huì)伴隨包括抑郁癥、焦慮癥、癲癇、肥胖和其它慢性疼痛等一系列病癥,給患者及其家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。

5-羥色胺(5-HT)家族受體是偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥等中樞神經(jīng)疾病的重要靶點(diǎn)。其中,5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三種亞型與偏頭痛的治療密切相關(guān)。

多年以來,靶向5-HT1B/1D的激動(dòng)劑曲普坦類藥物被廣泛用于偏頭痛的治療。然而,該類藥物的血管收縮特性給患有冠心病、腦血管疾病或高血壓病史的患者帶來了一定的治療風(fēng)險(xiǎn)。

而5-HT1F作為極具前景的抗偏頭痛靶點(diǎn),對(duì)其結(jié)構(gòu)、功能以及選擇性藥物的作用機(jī)制的研究具有重要意義。2019年,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了一種高選擇性靶向5-HT1F的新型急性偏頭痛治療藥物——拉米替坦(Lasmiditan)。拉米替坦能有效地避免曲普坦類藥物在心血管方面的副作用,然而其選擇性靶向5-HT1F受體的機(jī)理尚不明確。

盡管身為5-HT1亞家族成員,5-HT1F在同源性和配體激活效應(yīng)上與該亞家族的其它亞型差別相對(duì)較大。此次,徐華強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過純化、冷凍制樣和數(shù)據(jù)處理等條件摸索,突破了5-HT1F受體-G蛋白復(fù)合物表達(dá)量低、復(fù)合物組裝不穩(wěn)定的技術(shù)瓶頸,最終獲得高質(zhì)量的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。

研究發(fā)現(xiàn),5-HT1F受體的胞外區(qū)附近結(jié)構(gòu)相對(duì)其他5-HT亞型受體具有顯著的構(gòu)象變化,這也是藥物拉米替坦能夠高選擇性結(jié)合5-HT1F受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

▲a-b. 5-HT1F-Gi-拉米替坦復(fù)合物的電鏡密度圖(a)和原子模型(b);c. 拉米替坦的結(jié)合口袋示意圖;d. 拉米替坦與5-HT1F受體的相互作用模式圖;e. G蛋白招募實(shí)驗(yàn)顯示拉米替坦對(duì)5-HT1F受體具有高度選擇性。

除黃思婕、徐沛雨外,上海藥物所研究助理譚陽(yáng)霞為文章的共同第一作者;上海藥物所徐華強(qiáng)研究員和蔣軼研究員為文章的共同通訊作者。

徐華強(qiáng)課題組長(zhǎng)期致力于在5-羥色胺家族受體的結(jié)構(gòu)與功能研究,并取得了一系列系統(tǒng)性的重要成果。

該研究團(tuán)隊(duì)于2013年在Science上發(fā)表首個(gè)5-HT1B受體的晶體結(jié)構(gòu)1。

2018年,團(tuán)隊(duì)在Cell Discovery上發(fā)表了首個(gè)拮抗?fàn)顟B(tài)的5-HT1B受體結(jié)構(gòu)2。

2021年3月,他們?cè)贜ature上發(fā)表3個(gè)不同亞型的5-HT受體與G蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu),并首次揭示了5-HT受體的脂質(zhì)調(diào)控、組成型激活以及與抗精神分裂癥、抗抑郁藥物阿立哌唑的作用機(jī)制3。

此次,該團(tuán)隊(duì)在5-HT1F受體和抗偏頭痛藥物的作用機(jī)制上取得的成果,進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了5-HT受體系統(tǒng)研究領(lǐng)域的重要突破。

轉(zhuǎn)載自|文匯報(bào)