世界衛(wèi)生組織（WHO）將骨關(guān)節(jié)炎稱為“不死的癌癥”，還將骨關(guān)節(jié)炎與心血管疾病和癌癥并列為威脅人類健康的“三大殺手”。骨關(guān)節(jié)炎是由多種因素引起，以關(guān)節(jié)疼痛為主要癥狀的退行性疾病，是老年人致殘的首要原因。

由于關(guān)節(jié)軟骨沒有血管、淋巴管和神經(jīng)，損傷后自愈能力差。對于骨關(guān)節(jié)炎來說，現(xiàn)有藥物只能在一定程度上緩解疼痛、延緩病情進展。骨關(guān)節(jié)炎的一個重要成因是軟骨的再生能力差。近年來，隨著自體軟骨細胞移植、干細胞組織工程技術(shù)的發(fā)展，關(guān)節(jié)軟骨疾病也逐步進入細胞治療時代。

01 骨關(guān)節(jié)炎的細胞治療

骨關(guān)節(jié)炎的常規(guī)治療包括物理措施、藥物治療、以及移植自體軟骨細胞等，然而都不能完全阻止關(guān)節(jié)軟骨的漸進性破壞。隨著再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，干細胞憑借其多向分化、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等特性在膝骨關(guān)節(jié)炎治療中發(fā)揮重要作用。干細胞的自我更新增殖能力及分化潛能，可以促進生成軟骨，能在體內(nèi)微環(huán)境作用下主動遷移至受損部位進行修復(fù)重建，并且可分泌多種生物活性分子，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，治療患者的軟骨缺陷，提升療效的同時也降低了患者治療過程中的痛苦和術(shù)后副作用。

間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）是一類來源于人體中胚層、存在于多種組織（骨髓、臍帶、胎盤、脂肪組織等）、具有多向分化和自我更新潛能的非造血類干細胞，具有特殊的免疫調(diào)控特性，能夠多方面同時進行作用，對某些免疫性疾病如多發(fā)性硬化癥進行調(diào)控治療。

一項隨機對照研究比較了MSCs及自體軟骨細胞移植治療膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的效果，結(jié)果顯示在隨訪期間，MSCs組的功能改善明顯好于軟骨細胞組；此外，MSCs組患者疼痛、癥狀、日常生活和運動娛樂能力及骨關(guān)節(jié)炎結(jié)局評分（KOOS）均明顯好于軟骨細胞組。

（來源：Matrix-induced autologous mesenchymal stem cell implantation versus matrix-induced autologous chondrocyte implantation in the treatment of chondral defects of the knee: a 2-year randomized study）

由于間充質(zhì)干細胞具有再生修復(fù)實質(zhì)組織器官和免疫調(diào)節(jié)的生物學(xué)特性，因此，利用間充質(zhì)干細胞進行骨折愈合、關(guān)節(jié)修復(fù)、軟骨愈合及創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)，成為具有前景的關(guān)節(jié)軟骨再生手段。

02 技術(shù)發(fā)展概況

1987年，世界上第一例自體軟骨細胞移植（ACI）手術(shù)完成。

1995 年，軟骨開始作為干細胞來源并成為主流，但占比從45%（2006-2012）逐漸下降到10-15%（2013-2018）。

2004年，Wakitani 等人首次報道自體間充質(zhì)干細胞治療軟骨缺損。

2006年，骨髓間充質(zhì)干細胞第一次被用于軟骨修復(fù)，相關(guān)研究在 2009 年后更加活躍。

2008年，脂肪間充質(zhì)干細胞開始被使用，在2012年后變得普遍，2015年以來有趨勢替代軟骨和骨髓。

2009年，臍帶/臍血間充質(zhì)干細胞開始被用于軟骨修復(fù)。

2020年，Dalby 等人發(fā)表文章，總結(jié)了 31 種細胞治療產(chǎn)品，其中 21 種與骨關(guān)節(jié)疾病有關(guān)。

03 市場規(guī)模

世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，全球骨關(guān)節(jié)炎患病人數(shù)已超過5億，且隨著年齡的增長，患病率也呈逐漸上升的趨勢，65歲以上人群中患病率高達20%。2017年國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，我國骨關(guān)節(jié)炎的總患病率為15%，其中，40歲以上的人群占10%-17%，60歲以上的人群為50%，75歲以上的人群則高達80%。

據(jù)環(huán)洋市場咨詢調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球骨關(guān)節(jié)炎干細胞治療收入大約為0.19億美元，預(yù)計2026年達到0.45億美元，2021至2026期間，年復(fù)合增長率為24.0%。

根據(jù)Polaris Market research發(fā)布的研究報告，2021年全球間充質(zhì)干細胞市場估值為24.9億美元，預(yù)計在預(yù)測期內(nèi)將以12.9%的復(fù)合年增長率增長，到2030年，全球間充質(zhì)干細胞市場規(guī)模預(yù)計將達到72.5億美元。

（來源：Polaris Market research）

目前，有8款治療骨關(guān)節(jié)炎的干細胞新藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）臨床試驗?zāi)驹S可。它們分別是：1款iPSC來源的間充質(zhì)干細胞，1款胚胎干細胞來源的間充質(zhì)干細胞，其余6款均是臍帶或脂肪來源的天然間充質(zhì)干細胞，適應(yīng)癥為膝骨關(guān)節(jié)炎，展示了干細胞在骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的廣闊臨床應(yīng)用前景。

04 全球主要玩家及產(chǎn)品

（一）Vericel

（來源：Vericel官網(wǎng)）

Vericel Corporation是一家再生醫(yī)學(xué)公司，專注于開發(fā)細胞療法，用于修復(fù)病變組織。該公司的細胞制造技術(shù)可以使成年人骨髓里細胞直接傳送至受損傷的組織。

1997年，Vericel公司的Carticel獲批用于臨床，這也是美國FDA批準(zhǔn)的第一款細胞療法，主要上市區(qū)域為美國和歐盟，是一種用于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的自體軟骨細胞。其治療過程包括：外科醫(yī)生摘取患者健康軟骨組織，實驗室分離軟骨細胞并培養(yǎng)擴增后包裝，再次手術(shù)輸注到受損軟骨部位，并以骨膜封閉。

2016 年，Vericel 公司推出了新產(chǎn)品MACI。MACI是一種在豬膠原蛋白膜上培養(yǎng)的軟骨組織工程產(chǎn)品，它為外科醫(yī)生提供了一種修復(fù)軟骨損傷的新工具。此后MACI逐漸取代了Carticel的市場地位，作為一種自體軟骨修復(fù)性治療技術(shù)。

2018 年，發(fā)表在《The American Journal of Sports Medicine》上的 5年研究數(shù)據(jù)顯示，對于大于3cm2的病變，MACI通常比微骨折手術(shù)有效。

（二）TiGenix

（來源：TiGenix官網(wǎng)）

TiGenix是2000年由魯汶大學(xué)和根特大學(xué)共同成立的細胞治療公司，創(chuàng)始人為Frank P. Luyten教授和Gil Beyen教授，公司于2016年IPO登錄納斯達克。該公司擁有治療自身免疫性疾病和炎性疾病的同種異體脂肪間充質(zhì)干細胞和心臟的CSC產(chǎn)品，總部位于比利時魯汶。

2009年，歐洲藥品管理局（EMA）正式批準(zhǔn)TiGenix公司研發(fā)的ChondroCelect用于膝蓋軟骨修復(fù)，標(biāo)志著ACI技術(shù)的成熟。由于ChondroCelect屬于第1代ACI產(chǎn)品，再加上一直未獲得歐盟主要國家的報銷政策，TiGenix在2016年停止了ChondroCelect的銷售授權(quán)。

（三）Medi-post

（來源：Medi-post官網(wǎng)）

Medi-post成立于2000年，致力于干細胞治療和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究、開發(fā)和商業(yè)化。2005年，Medipost在科技股居多的韓國二級交易所Kosdaq上市。

Medi-post公司的Cartistem是一種退行性關(guān)節(jié)炎的干細胞治療藥物，早在2012年就獲得了韓國食品藥品監(jiān)督管理局（MFDS）的批準(zhǔn)，也是世界上第一個獲批的異基因干細胞藥物，用于治療膝關(guān)節(jié)軟骨損傷和退行性關(guān)節(jié)炎。

Cartistem的主要成分是臍帶血間充質(zhì)干細胞，包含1.5ml臍帶血來源的間充質(zhì)干細胞（7.5×106）和4％透明質(zhì)酸。

（四）Zimmer Biomet

（來源：Zimmer Biomet官網(wǎng)）

美國捷邁邦美公司創(chuàng)立于1927年，總部位于印第安納州，公司主要致力于研發(fā)設(shè)計、生產(chǎn)并向市場提供骨科關(guān)節(jié)重建產(chǎn)品，運動醫(yī)學(xué)、生物型、肩肘及創(chuàng)傷產(chǎn)品；脊柱、骨康復(fù)、顱腦頜面外科產(chǎn)品；齒科植入物及相關(guān)手術(shù)產(chǎn)品。

DeNovo NT是一種用于修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷的青少年軟骨微粒植入物，旨在為外科醫(yī)生提供關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的早期干預(yù)選擇。DeNovo NT移植物經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，自2007年以來用于膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)，其允許采用纖維蛋白固定的單階段手術(shù)，無需從未受損軟骨區(qū)域采集骨膜瓣、組織或細胞，不會引發(fā)同種異體免疫反應(yīng)。

（五）Fujifilm

（來源：Fujifilm官網(wǎng)）

2014年Japan Tissue Engineering Co., Ltd.（J-TEC）并入富士膠片集團，成為其子公司。該公司是再生醫(yī)療研發(fā)領(lǐng)域的先驅(qū)，率先推出了兩款再生醫(yī)療產(chǎn)品，并獲得了日本政府的批準(zhǔn)。Japan Tissue Engineering目前生產(chǎn)兩種主打產(chǎn)品：自體培養(yǎng)表皮JACE?和自體培養(yǎng)軟骨JACC?。該公司也受其它公司和機構(gòu)的委托進行細胞培養(yǎng)工作。

J-TEC 所生產(chǎn)的自體培養(yǎng)表皮JACE?和自體培養(yǎng)軟骨JACC?，是日本最早被批準(zhǔn)銷售的再生醫(yī)療產(chǎn)品，再生表皮可以用于燒傷后皮膚的再生，而再生軟骨則可以用于治療因運動或事故而損傷的膝關(guān)節(jié)軟骨。

（六）Orthocell

（來源：Orthocell官網(wǎng)）

Orthocell是一家再生醫(yī)藥公司，成立于2008年，致力于為病人開發(fā)修復(fù)肌腱、軟骨和軟組織損傷的產(chǎn)品。公司產(chǎn)品組合包括TGA-授權(quán)的細胞治療方法——自體肌腱細胞移植（Ortho-ATI?）和自體軟骨細胞移植（Ortho-ACI?），其目的是重建受損的肌腱和軟骨組織。該公司的另一種主要產(chǎn)品是CelGro?，它是一種膠原蛋白醫(yī)療設(shè)備，能促進組織修復(fù)，可應(yīng)用于矯形外科手術(shù)。

可以看出，這些細胞藥物以軟骨細胞產(chǎn)品和間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品為主。

同時，ACI 已由第1代發(fā)展到第3代。

第1代：P-ACI是體外培養(yǎng)自體軟骨細胞，與自體骨膜結(jié)合覆蓋缺損區(qū)。

第2代：C-ACI是用膠原膜替代自體骨膜，臨床療效與第1代相當(dāng)，但減少了軟骨增生。

第3代：M-ACI也稱為基質(zhì)誘導(dǎo)的ACI技術(shù)，是將軟骨細胞種植于生物支架材料上，使用可吸收線縫合固定進行修復(fù)，療效優(yōu)于前兩代。

05 結(jié)語

如今，世界上第一款軟骨修復(fù)的細胞藥物Carticel上市已經(jīng)超過20年了，其換代產(chǎn)品 MACI的市場表現(xiàn)也漸入佳境。從需求來看，龐大的運動人群帶來的運動損傷以及老齡化程度加深帶來的退行性疾病的增長，帶來了需求的持續(xù)提升。

在軟骨損傷、骨關(guān)節(jié)炎的治療領(lǐng)域，細胞治療的實力已經(jīng)得到驗證，行業(yè)的發(fā)展正在加速。目前多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，干細胞治療能安全有效的修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷，緩解甚至逆轉(zhuǎn)膝骨關(guān)節(jié)炎的病情發(fā)展。相信在未來，將會有越來越多更有效的干細胞藥物助力現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，為骨關(guān)節(jié)炎患者帶去新的希望。

（文章來源于互聯(lián)網(wǎng)）