２０２４年第一個接到來自斯德哥爾摩的獲獎通知的，原來是他倆－－２０２４年諾貝爾獎公布的第一個獎項于中國國慶假期的尾巴－－北京時間１０月７日１７時３０分在瑞典公布，由此拉開「諾獎周」的序幕。

２０２４年度諾貝爾生理／醫(yī)學(xué)獎得主是美國馬薩諸塞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授維克托·安布羅斯（Ｖｉｃｔｏｒ?。粒恚猓颍铮螅┖凸鸫髮W(xué)醫(yī)學(xué)院教授加里·魯夫昆（Ｇａｒｙ?。遥酰觯耄酰睿?，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了ｍｉｃｒｏＲＮＡ及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。他們將共享１１００萬瑞典克朗獎金（約合７４５萬元人民幣）。

自發(fā)現(xiàn)ＲＮＡ的１５５年，因為ＲＮＡ方面的相關(guān)研究而榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎、化學(xué)獎的，至少有１０次。諾貝爾獎委員會表示，他們令人驚訝地發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的全新維度，ｍｉｃｒｏＲＮＡ在基因調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。他們的突破性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，該原理對于包括人類在內(nèi)的多細(xì)胞生物體的發(fā)育和功能至關(guān)重要。

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遺傳信息從ＤＮＡ流向ｍＲＮＡ再流向蛋白質(zhì)的過程。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

這兩位美國學(xué)者之前一直被當(dāng)做是「諾獎遺珠」。２００６　年，安德魯·法爾和克雷格·梅洛因發(fā)現(xiàn)了ＲＮＡ（核糖核酸）干擾機制獲得當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。當(dāng)時，有一種聲音認(rèn)為，安布羅斯和魯夫昆也理應(yīng)獲獎，因為他們發(fā)現(xiàn)的ｍｉｃｒｏＲＮＡ也是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑。而后，即使他倆在２００８年獲得拉斯克基礎(chǔ)科學(xué)研究獎，２００９年獲得霍維茲獎，也已經(jīng)是十五六年前的事了。

我們通常把目前諾獎預(yù)測命中率最高的的拉斯克獎和霍維茲獎稱為諾獎風(fēng)向標(biāo)中的「前兩大家」，比例接近５０％，也就是說有將近一半的科學(xué)家在獲得拉斯克獎和霍維茲獎后若干年即獲得諾獎。

但是，得過這兩個獎項的年頭越久，其實獲得諾貝爾獎的概率是在下降的。根據(jù)統(tǒng)計，拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎的得主在得獎１０年后獲得諾獎的概率僅僅只有１１．７０％，霍維茲獎得主在得獎１０年后獲得諾獎的概率僅僅只有７．５４％，比率可謂相當(dāng)?shù)汀?/p>

可以說，這兩位學(xué)者在獲得拉斯克獎和霍維茲獎后十五六年還能拿諾貝爾獎，是較小概率事件。今年，安布羅斯７１歲，魯夫昆７２歲。

但恰恰，今天是見證奇跡的時刻。

在奇跡背后，是兩位科學(xué)家跌宕曲折的科研生涯。安布羅斯在麻省理工學(xué)院?。ǎ停桑裕┻M行了６年的博士后研究才獲聘為哈佛大學(xué)首席研究員，在哈佛大學(xué)任教期間做出了如今的諾獎級成果，他卻沒能獲得終身教職，轉(zhuǎn)投達特茅斯醫(yī)學(xué)院。

有意思的是，當(dāng)安布羅斯獲得被稱為美國醫(yī)學(xué)界最高獎的拉斯克獎后，哈佛大學(xué)邀請安布羅斯回歸，他拒絕了。

８８６６１７２８３４２００２８８４安布羅斯（左）和魯夫昆（右）。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

當(dāng)寒門學(xué)子遇到前「嬉皮士」

成就一門三諾獎得主的嘉話

１９５２年，魯夫昆出生在美國加利福尼亞州伯克利的一個平凡但好學(xué)的家庭，父親是名土木工程師，母親是名家庭主婦，卻堅持到快５０歲還拿了個心理學(xué)本科文憑。受當(dāng)時美蘇航天競賽影響，魯夫昆從小對科技著迷，家里買了顯微鏡、天文望遠(yuǎn)鏡等。

１９５３年，安布羅斯出生于美國東北部新罕布什爾州漢諾威的一個小農(nóng)莊，他家有８個娃。為了養(yǎng)這么多孩子，父母的壓力可想而知。他父親是波蘭人，第二次世界大戰(zhàn)時被德國人抓去做苦工，直到被美國軍隊救了。他父親跟著美國軍隊打工，這個連中學(xué)都沒讀完的漢子才借機學(xué)了英文，讀了些書。

安布羅斯為父親不能接受更多教育而可惜，他很珍惜學(xué)習(xí)機會，恰逢上世紀(jì)６０年代，美國阿波羅飛船登月成功，他由此立下成為一名天文學(xué)家的理想。

１９７１年，１８歲的安布羅斯進入麻省理工學(xué)院?。ǎ停桑裕W(xué)習(xí)天文學(xué)，可他發(fā)現(xiàn)自己的物理算術(shù)能力一般。加上他的室友給他科普了分子生物與基因組學(xué)的奧秘，他轉(zhuǎn)向?qū)W習(xí)分子生物科學(xué)。

在麻省理工學(xué)院?。ǎ停桑裕┧麕煆牟┦科陂g師從新科諾貝爾獎得主戴維·巴爾的摩（Ｄａｖｉｄ　Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，１９７５年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主）。博士畢業(yè)以后，１９７９年，安布羅斯進了一個實驗室，導(dǎo)師是霍維茨（Ｈ．　Ｒｏｂｅｒｔ?。龋铮颍觯椋簦?。

霍維茨當(dāng)時才３２歲，也就比安布羅斯大６歲，安布羅斯是霍維茨帶的第一個博士后，安布羅斯跟著這位年輕導(dǎo)師進行了６年的博士后研究。誰又能想到，２３年后，霍維茨獲得２００２年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，成就了一段一門三諾獎得主的嘉話。

霍維茨以研究秀麗隱桿線蟲（Ｃ．?。澹欤澹纾幔睿螅┒?，盡管這種線蟲只有１毫米長，但它擁有許多與更復(fù)雜動物相似的專門化細(xì)胞類型，因此成為研究多細(xì)胞生物組織發(fā)育的有用模型。

當(dāng)時，霍維茨研究的課題是基因篩選，在線蟲中找有產(chǎn)卵缺陷的突變體，也就是不能產(chǎn)卵的。安布羅斯分到的研究方向和發(fā)育有關(guān)，特別關(guān)注影響發(fā)育時間的相關(guān)基因，因為這些基因突變造成線蟲發(fā)育提前或延遲。

安布羅斯發(fā)現(xiàn)一種線蟲突變體ｌｉｎ－４，早期幼蟲階段細(xì)胞反復(fù)分裂，最終出現(xiàn)發(fā)育遲緩。不久，他又觀察到另一種突變體ｌｉｎ－１４，線蟲直接跨越早期階段而出現(xiàn)早熟表型。兩種表型差異暗示ｌｉｎ－４和ｌｉｎ－１４在蠕蟲發(fā)育過程發(fā)揮相反作用。

值得一提的是，１９８２年，魯夫昆也加盟霍維茨實驗室做博士后研究。魯夫昆雖然年長安布羅斯一歲，但博士畢業(yè)卻晚了３年。

那是因為魯夫昆從加利福尼亞大學(xué)伯克利分校大學(xué)物理專業(yè)畢業(yè)后，恰逢當(dāng)時中東石油危機、美國經(jīng)濟不景氣，魯夫昆開著一輛藍白色的６９年款道奇面包車一路漂流，這一走就是兩年，最終在俄勒岡州的一家植樹合作社找到了一份工作。

而后，他到南美洲旅行了６個月，直到在一家俱樂部翻到了一堆《美國科學(xué)雜志》，才重燃對科學(xué)的向往。他考入哈佛大學(xué)讀分子生物學(xué)專業(yè)，重新回到了學(xué)術(shù)道路的正軌。

讀研期間，魯夫昆師從哈佛大學(xué)的動植物雙料大牛Ｆｒｅｄ?。粒酰螅酰猓澹?，　學(xué)會了一身轉(zhuǎn)基因的好本事，這對于他日后和安布羅斯的合作有大用。

正是在霍維茨實驗室，魯夫昆開始研究控制秀麗隱桿線蟲發(fā)育時間的遺傳信號通路研究，開啟了與安布羅斯關(guān)于線蟲發(fā)育的多年合作。

利用分子克隆技術(shù)，魯夫昆和安布羅斯鑒定了兩個與線蟲發(fā)育時間相關(guān)的突變株：ｌｉｎ－４　和?。欤椋睿保?。他們首先發(fā)現(xiàn)ｌｉｎ－１４基因編碼一種蛋白產(chǎn)物，該產(chǎn)物在線蟲發(fā)育早期大量積累，隨后出現(xiàn)急劇下降，如果不出現(xiàn)下降，則會造成線蟲重復(fù)早期細(xì)胞分裂，而之所以會出現(xiàn)下降，原因在于ｌｉｎ－４的產(chǎn)物具有抑制ｌｉｎ－１４蛋白積累的功能，但這種調(diào)控機制不得而知。

１９８５　年，安布羅斯和魯夫昆雙雙成為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的首席研究員。１９９３年，未能在哈佛大學(xué)獲得終身教職的安布羅斯，轉(zhuǎn)投達特茅斯醫(yī)學(xué)院，成立了自己的實驗室。

在各自的實驗室中，安布羅斯和魯夫昆分頭展開研究。安布羅斯專注于?。欤椋睿?，魯夫昆專注于?。欤椋睿保?，安波羅斯后來回憶說，這是競爭也是合作：「我在這方面，至少也要做得像他一樣好。」

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兩位科學(xué)家意識到ｌｉｎ－４?。恚椋悖颍铮遥危列蛄信cｌｉｎ－１４?。恚遥危林械幕パa序列相匹配。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

在此期間，安布羅斯發(fā)現(xiàn)ｌｉｎ－４基因產(chǎn)生了一種異常短小的ＲＮＡ分子，它不編碼蛋白質(zhì)。與此同時，魯夫昆發(fā)現(xiàn)ｌｉｎ－１４基因的調(diào)控發(fā)生在蛋白質(zhì)合成階段，而不是ｍＲＮＡ生成階段。

當(dāng)兩位科學(xué)家比較研究結(jié)果時，他們發(fā)現(xiàn)ｌｉｎ－４的短序列與ｌｉｎ－１４?。恚遥危林械囊欢涡蛄谢パa。進一步的實驗證實，ｌｉｎ－４　微?。遥危镣ㄟ^與ｌｉｎ－１４?。恚遥危恋幕パa序列結(jié)合，阻止了ｌｉｎ－１４蛋白質(zhì)的合成。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，由一種此前未知的ＲＮＡ實現(xiàn)－－　微?。遥危痢?/p>

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ｍｉｃｒｏＲＮＡ　揭示了基因調(diào)控的新維度。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

值得一提的是，有一位名叫若詩琳·李（Ｒｏｓａｌｉｎｄ?。蹋澹澹┑呐夹g(shù)員進了安布羅斯的實驗室，成為了他的合作伙伴。１９９３年，安布羅斯正是和若詩琳·李及博士后Ｒｈｏｎｄａ?。疲澹椋睿猓幔酰硪黄鸢l(fā)現(xiàn)了首個ｍｉｃｒｏＲＮＡ?。欤椋睿础Ｈ粼娏铡だ詈髞碓凇都?xì)胞》（Ｃｅｌｌ）《科學(xué)》（Ｎａｔｕｒｅ）雜志發(fā)表過多篇第一作者署名的重要論文，是安布羅斯獲獎成果中不可或缺的部分。

但真正改變安布羅斯人生的是，若詩琳·李成為了安布羅斯的夫人，可謂是贏了夫人又得獎。

其實，這樣相互成就的科研夫妻檔還有很多。諾貝爾獎生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的潛在人選之一、來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的華人女科學(xué)家李文渝在２０２０　年度榮獲生命科學(xué)突破獎時，曾發(fā)表獲獎感言稱：「我要永遠(yuǎn)感謝　Ｊｏｈｎ?。裕颍铮辏幔睿铮鳎螅耄椋俏业陌閭H和長期合作者，他不僅教會了我神經(jīng)病理學(xué)，還激勵了我接受在神經(jīng)退行性疾病中識別疾病蛋白這一雄心勃勃的挑戰(zhàn)?！?/p>

從學(xué)鋼琴到研究大腦，本科畢業(yè)于英國皇家音樂學(xué)院鋼琴表演專業(yè)的李文渝，半路出家轉(zhuǎn)向理工科，在哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓兒童醫(yī)院做博士后期間，李文渝遇到了將來的丈夫Ｊｏｈｎ　Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ。

博士后出站后，李文渝在制藥公司工作了兩年。１９８１　年，李文渝加入了賓夕法尼亞大學(xué)，與?。剩铮瑁睢。裕颍铮辏幔睿铮鳎螅耄椤∫黄鹧芯看竽X中的疾病跡象。

９０５５１７２８３４２００３６７７圖：李文渝（右）和伴侶及長期合作者Ｊｏｈｎ　Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ（右）。

而在１２３年諾獎史中，除了我們耳熟能詳?shù)木永锓驄D和居里夫人長女小居里夫婦之外，還有３對夫妻一起得過諾貝爾獎，其中２對拿的都是生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。離我們最近的一對，是２０１４年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主梅·布里特·莫澤和丈夫愛德華·莫澤。

為了趕在截稿前交論文給《科學(xué)》

生怕睡著的他站著寫論文

１９９３年，安布羅斯在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第一個ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｌｉｎ－４。幾乎同一時期，魯夫昆探索出了ｍｉｃｒｏＲＮＡ?。欤椋睿础〉模常В眨裕艺{(diào)控機制。

安布羅斯將這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《細(xì)胞》（Ｃｅｌｌ）上，可之后的很長一段時間，學(xué)界沒多少人當(dāng)回事，當(dāng)時人們認(rèn)為，ｌｉｎ－４只在線蟲里發(fā)現(xiàn)過，且當(dāng)時沒有有力證據(jù)表明ｍｉｃｒｏＲＮＡ在其他生物體內(nèi)可保守存在，也就是說，這可能是線蟲特有的，和人體沒關(guān)系。

如今，在ＰｕｂＭｅｄ上搜索關(guān)鍵詞ｍｉｃｒｏＲＮＡ，有超過１７萬條結(jié)果。而在?。保梗梗衬?，整個領(lǐng)域的參考文獻只有２篇－－分別來自安布羅斯和魯夫昆。

根據(jù)曾與安布羅斯和魯夫昆有過學(xué)術(shù)往來的梁英、光壽紅、劉穎在《知識分子》的撰文稱，盡管這些發(fā)現(xiàn)足夠證明ｍｉｃｒｏＲＮＡ調(diào)控基因表達的基本特征，但是當(dāng)時缺乏有力證據(jù)，且從他們發(fā)現(xiàn)了第一個ｍｉｃｒｏＲＮＡ后，后續(xù)的７年期間再無新的ｍｉｃｒｏＲＮＡ被發(fā)現(xiàn)，也無其他同行報道發(fā)現(xiàn)類似的非編碼ｍｉｃｒｏＲＮＡ，所以安布羅斯自己也懷疑ｌｉｎ－４的發(fā)現(xiàn)是線蟲發(fā)育的一個特例，并無推而廣之的意義。

安布羅斯的這篇論文在發(fā)表后的頭幾年，引用量寥寥，頭１０年引用量的總和還比不過后來一年的引用量。

在這樣的情況下，安布羅斯都沒敢讓學(xué)生做ｌｉｎ４的相關(guān)課題，一來難度大，二來他也擔(dān)心出不了成果耽誤了學(xué)生們的青春。誰又能想到，ｌｉｎ４的相關(guān)研究會進一步打開生命世界的大門，甚至獲得諾貝爾獎的認(rèn)可？

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在１９９３年到２０００年期間，安布羅斯實驗室陸陸續(xù)續(xù)發(fā)現(xiàn)ｌｉｎ－４／　ｌｉｎ－１４的調(diào)控關(guān)系似乎具有廣泛的意義。根據(jù)梁英、光壽紅、劉穎在《知識分子》撰文稱，由于該發(fā)現(xiàn)的前瞻性，當(dāng)時并未引起很多科學(xué)家的重視，加上ｍｉｃｒｏＲＮＡ在當(dāng)時被認(rèn)為不具有普遍的調(diào)控意義，很多問題難以被解釋，此后一段時間ｍｉｃｒｏＲＮＡ的相關(guān)研究基本處于停滯狀態(tài)。

后來的幾年，安布羅斯一直想再找到一個ｍｉｃｒｏＲＮＡ，但久久無所獲。直到７年后的一天，　他看到《科學(xué)》（Ｎａｔｕｒｅ）雜志發(fā)表的一篇論文，讓他振奮。

原來，是他的老相識魯夫昆在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第２條ＭｉｃｒｏＲＮＡ　由ｌｅｔ－７基因編碼　。與ｌｉｎ－４不同，ｌｅｔ－７基因在整個動物界高度保守，它在果蠅、斑馬魚、海膽和人類中都有表達。這意味著ｍｉｃｒｏＲＮＡ的調(diào)節(jié)作用并不局限于秀麗隱桿線蟲，這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了科學(xué)界的巨大興趣。

６７０１１７２８３４２００４３３４魯夫昆克隆了?。欤澹簦?，這是編碼　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　的第二個基因。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

魯夫昆的發(fā)現(xiàn)大大激勵了安布羅斯，隨后，他苦干加巧干，　發(fā)現(xiàn)了好些新的ＭｉｃｒｏＲＮＡ。

一個里程碑節(jié)點出現(xiàn)在２００１年８月１０日，他提交給《科學(xué)》（Ｎａｔｕｒｅ）雜志的一篇論文。這篇論文被雜志編輯戲稱為「寫作上不忍卒讀」。起因是８月６日，安布羅斯接到來自于《科學(xué)》（Ｎａｔｕｒｅ）的一封郵件，請求他審Ｔｕｓｃｈｌ的一篇來稿，Ｔｕｓｃｈｌ在果蠅和人類中發(fā)現(xiàn)了新的ＭｉｃｒｏＲＮＡ。

安布羅斯當(dāng)時回復(fù)說，利益沖突，這篇和ＭｉｃｒｏＲＮＡ相關(guān)的論文他不能審?！】傻诙?，他向《細(xì)胞》（Ｃｅｌｌ）　提交了一篇有類似發(fā)現(xiàn)的預(yù)稿，卻被編輯拒絕。同一天，他問《科學(xué)》（Ｎａｔｕｒｅ）雜志，《科學(xué)》雜志感興趣嗎？

《科學(xué)》雜志編輯的答復(fù)是，要求安布羅斯３天內(nèi)交稿，還得完成和Ｔｕｓｃｈｌ　等另外２篇論文的審稿。

后來受訪時安布羅斯回憶，那時候，他文章還沒動筆，沒有整理任何數(shù)據(jù)。于是，在截稿前的６０多個小時，安布羅斯趕著做了好幾個實驗，同時要做圖、寫論文，據(jù)說，當(dāng)時他生怕自己睡著，寫論文都一直站著寫。

于是，有了這篇特別的論文。一個非編碼ＲＮＡ研究的黃金時代由此開啟。

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參考資料：

１．郭曉強、李巖異：《１５０年前一項微不足道的研究，成長為收獲９次諾貝爾獎的最前沿》．返樸．２０２３年１０月２１日

２．梁英、光壽紅、劉穎：《當(dāng)年哈佛不要的人，獲得２０２４年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎》．知識分子．２０２４年１０月７日

３．《你能長成個人，離不開他們發(fā)現(xiàn)的這個分子｜直擊諾獎》．果殼．２０２４年１０月７日

４．《遲到　１８　年的諾獎？長達?。贰∧隉o人信，該領(lǐng)域還被質(zhì)疑「造假重災(zāi)區(qū)」》．丁香園．２０２４年１０月７日

（文章來源于健康界）